בשנים 1926-1935 שימש את מועצת פועלי תל אביב ויפו ומרכז הנוער העובד. לאחר שסיימו את יום העבודה נהגו הפועלים לבקר בבית האדום ואחר כך ירדו לשיר ולרקוד על חוף הים. בשנות השלושים שימש הבניין את ארגון "ההגנה", בעיקר בפעילות ההעפלה. הקרבה של הבית לים אפשרה לאנשי ההגנה לאותת לספינות המעפילים והנשק ולכוונן לחוף. לעתים ערכו בו מסיבות רעשניות כדי להסוות את הגעת מעפילים לחוף, וכשהגיעו התערבבו מיד בין החוגגים. לבית האדום הגיעו מעפילי האניות "פאריטה" וטייגר היל ב-1939.

בימי מלחמת העולם השנייה השתכנו בבית האדום מטה של הצבא הבריטי ובית סוהר של המשטרה הצבאית הבריטית. לאחר השבת השחורה ביוני 1946 עבר אליו מטה הפלמ"ח מקיבוץ מזרע. מפקדי הפלמ"ח ישבו בבניין בין פקידי מועצת הפועלים. ב-1947 הועברה אליו המפקדה הארצית של ההגנה, ובדצמבר 1947 על פי הוראתו של בן גוריון עבר לשם מירושלים גם המטה הכללי של ההגנה. בבית האדום ישבו אז בין היתר הרמטכ"ל הראשון יעקב דורי, סגנו, צבי איילון, ראש המפקדה הארצית ישראל גלילי, ראש אגף המבצעים והרמטכ"ל לעתיד יגאל ידין (סוקניק) וגם דוד בן גוריון עצמו. מפברואר 1948 הופעלה בו גם לשכת גיוס של ההגנה.

לאחר קום המדינה והקמת צה"ל עבר המטה הכללי לרמת גן, ומטה הפלמ"ח עבר מהבית האדום למלון ריץ. זמן מה ישב שם משרד החוץ. בשנות החמישים והששים הוא נקרא "בית האיחוד" בגלל מזכירות איחוד הקבוצות והקיבוצים שהשתכנה בו. בשנות השבעים נהרס הבניין ובמקומו עומד היום מלון שרתון.